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    抗癌戰場,硝煙彌漫。如果把第三代先用上了,那么后面用第 一*管用嗎?
 
  我們曾經遇到不少這樣的實際案例:一個患者使用奧希替尼(泰瑞沙)之后耐藥了,做了基因檢測,患者檢測出來EGFR基因的19號外顯子缺失突變,但是沒T790M突變了,基因檢測報告推薦患者使用一代靶向藥物。
 
  不少人可能會問:奧希替尼第三代靶向藥物,都已經耐藥了,再吃第 一代靶向藥還能管用嗎?
 
  隨著目前美國NCCN指南推薦不經T790M檢測,EGFR陽性肺癌患者直接使用奧希替尼,很多患者在臨床中都遇到了這樣的疑問。奧希替尼是一個靶向藥物,也存在耐藥的問題。
 
  耐藥后檢測的基因突變結果主要是什么?能否有相應的治療措施,是否三代藥物耐藥了還可以用一代藥?
 
  圍繞這些問題,癌度給大家編譯一篇文章來解釋大家的疑問。
 
  
 
  EGFR基因陽性突變的非小細胞肺癌的一代靶向藥物包含吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、埃克替尼(凱美納);二代靶向藥物有阿法替尼、達克替尼;三代靶向藥物則是奧希替尼(泰瑞沙)。
 
  有科學家在體外研究了一代藥和三代藥物的耐藥問題,也就是在體外培養表達人的EGFR突變的癌細胞,然后分別使用一代藥物易瑞沙、三代藥物奧希替尼去觀察相應的耐藥基因突變是什么。
 
  如下圖所示:
 
 
  我們可以看到,在體外培養的癌細胞,攜帶對靶向藥物敏感的EGFR基因19del或L858R突變,如果使用易瑞沙,也就是EGFR靶點的第 一代靶向藥物,產生的耐藥突變是EGFR基因的T790M位點,如果使用三代藥物奧希替尼,則產生的耐藥基因突變主要是C797S,需要注意的是沒有T790M突變。
 
  因為奧希替尼本身是抑制T790M產生的,因此如果之前不使用易瑞沙將T790M給激發出來,那么奧希替尼的使用不會導致癌細胞進化出T790M突變。
 
 
  如上圖所示,如果患者最開始使用第 一代靶向藥物易瑞沙或特羅凱,則患者會出現繼發性耐藥基因突變T790M,之后使用三代靶向藥物奧希替尼,則在T790M的基礎上出現C797S,如果T790M和C797S這兩個基因突變位點在一條染色體上,就是所謂的順式構型,是目前暫時沒有靶向藥物的耐藥突變。盡管細胞學試驗證實可使用AP26113(布格替尼)聯合EGFR蛋白藥物愛必妥控制。但這種用藥策略沒有上到臨床階段,而且藥物可及性及用藥劑量也存在一定不確定性。使用奧希替尼最 好不要被逼到這一步。
 
  如果先使用奧希替尼,則患者耐藥的突變可能會是C797S突變,此時如果使用二代藥阿法替尼或一代藥物,則會在C797S的基礎上出現T854A突變,或者T790M突變,后續也有可能繼續使用泰瑞沙。總之,不同的EGFR靶向藥物使用后,所激發的耐藥基因突變是不同的。
 
  
 
  目前EGFR陽性肺癌患者使用奧希替尼有兩種方式:
 
  第 一種:在確診病情之后,明確是EGFR基因的敏感突變,則第 一個藥物使用的就是奧希替尼,這個稱之為奧希替尼的一 線治療。
 
  第二種:確定是EGFR基因敏感突變的肺癌后,首 次使用的是第 一代靶向藥物,或者第二代靶向藥物,在后面檢測出T790M陽性突變的時候,再次使用奧希替尼,這個稱之為奧希替尼的二線治療。
 
  目前對于奧希替尼的耐藥問題最 新的研究結果,尤其是一 線使用奧希替尼后究竟會出現啥耐藥突變?
 
  2018年歐洲腫瘤學年會的一個報道給出了線索:
 
 
  如上圖所示,91名EGFR陽性的肺癌患者,一 線使用奧希替尼之后,對這些患者的耐藥原因進行了分子檢測,發現主要的是EGFR基因的C797S突變(占比7%),MET基因擴增(占比15%)、PIK3CA突變(占比7%)、HER2基因擴增(占比2%)、ALK基因融合突變(占比1%)、BRAF基因的V600E突變(占比3%)、KRAS突變(占比3%)。
 
  請大家注意:沒有證據表明,一 線使用奧希替尼,患者會獲得性地產生EGFR基因的T790M突變。奧希替尼本身是抑制T790M的,所以奧希替尼一 線使用后的耐藥機制不會有T790M這個突變。

 
 
  上圖是一個更明顯的比例,也就是奧希替尼一 線治療肺癌患者產生的主要耐藥基因突變是MET基因擴增、C797S等。但是基因突變頻率都不是很高。這與二線使用奧希替尼有一定不同。

 
 
  如上圖所示,一 線使用奧希替尼的耐藥機制相對二線使用奧希替尼要簡單一些。而且研究發現,一 線使用與二線使用都會產生一些共有的基因突變,如C797S突變,MET基因擴增等。二線奧希替尼會出現有小細胞肺癌轉化、肺鱗癌轉化的可能性,目前在一 線使用奧希替尼的時候還沒有觀察到肺癌亞型轉化的報道。
 
  
 
  一 線奧希替尼耐藥后的分子機制報道是2018年10月歐洲腫瘤學年會上報道的。但按照詢證醫學的理念和邏輯,一 線奧希替尼治療后再次使用其他的靶向藥物是臨床專家推薦的。
 
 
  如上圖所示,這是吳一龍教授發表的一篇綜述報道。如果患者在一 線使用奧希替尼耐藥后,通過相應的基因檢測明確耐藥基因突變,如C797S或者MET基因擴增,則可以使用其他的靶向藥物進行控制。如耐藥基因突變只是C797S,患者可以使用標準TKI藥物,也就是一代靶向藥物易瑞沙、特羅凱。而患者如果再使用一代靶向藥物期間再次出現T790M,則他們可以再次使用奧希替尼進行治療。
 
  我們給大家總結一下:
 
  一 線使用奧希替尼,和二線及二線以后使用奧希替尼的耐藥基因突變有部分相同,也有不同。但需要注意的是,表現在EGFR基因的T790M突變不會在奧希替尼一 線使用中出現,而這就是后續還能使用一代靶向藥物的原因。而一 線奧希替尼耐藥的常見突變有MET基因擴增、C797S突變等,耐藥后的治療策略需要根據相應的耐藥基因突變,使用相應的靶向藥物進行控制。
 
  癌度,陪伴癌癥患者走好抗癌之路的每一步!


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